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药物性肝损伤主要由药物代谢异常及药物介导的免疫损伤所致，此外也与个体的遗传素质密切相关。发病机制如下。

（1）药物代谢异常机制　药物在肝脏经过1相和2相两个代谢反应步骤并在肝药酶的作用下降低脂溶性，增加水溶性，促进其经肾脏排泄。在1相反应中最重要的肝药酶为CYP450酶系。该酶系既可增加药物毒性又可解毒，当解毒酶被抑制或增强毒性的酶被诱导都可使药物或其代谢产物在体内蓄积，从而引起肝脏损伤。经1相反应后，药物再与2相反应中的还原型谷胱甘肽、葡萄糖醛酸、谷氨酰胺等蛋白或氨基酸结合或通过乙酰化、甲基化等反应进一步降低脂溶性，促进其在肾脏的代谢。

（2）药物介导免疫损伤机制　多数生化药物分子量小，不具抗原性，故很少直接激发机体的免疫应答，但少数特异性个体中，药物可与肝内的某些特异性蛋白成分结合形成抗原，或在CYP450的作用下生成代谢产物后再与蛋白成分结合而形成抗原诱导免疫应答，导致肝脏的免疫病理损伤。

（3）遗传因素的作用　遗传基因上的差异可使个体间肝药酶的活性表现出明显的差异性，最终反应在药物代谢的多态性，且药物介导的免疫反应与机体HLA遗传多态性密切相关。此外，年龄、性别以及机体营养状况也都影响药物的代谢。